凍結胚移植に使用する黄体ホルモン剤の役割は？ 国内で使用可能となったプロゲステロン腟剤について知っておくべき薬の特性は？ ウィメンズクリニックふじみ野の林先生に伺いました。
プレママの体に優しい凍結胚移植が主流に
現在、日本のＥＴ（胚移植）では、新鮮胚移植より凍結胚移植のほうが断然多くなっています。いくつか理由がありますが、まずひとつは単純に成績の良さが挙げられます。胚（受精卵）は採卵周期で戻すか、またはいったん凍結保存してから別の周期に融解して戻すかのいずれかで移植しますが、凍結保存してから移植した場合のほうが、妊娠率が高いと考えられています。
もうひとつの理由としては、卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）を防げることにあります。採卵前に、すでに高刺激で目いっぱい卵巣を刺激して排卵誘発していますから、直後の新鮮胚移植で妊娠が成立した場合にはＯＨＳＳが起こりやすいのです。せっかく妊娠してもつらい症状をともなうので、妊婦さんにとってはどうしても“優しくない”。それもあり、卵巣が落ち着いてから戻す凍結胚移植が多く選択されることとなりました。
妊娠を望む女性の体がしっかり整うのを待ってから、胚を戻すことができるのが凍結胚移植。妊娠率の高さも、ここに理由があるのかもしれません。
プロゲステロンは着床・妊娠維持において重要なホルモン
子宮内膜は月経終了後にエストロゲンの働きによって増殖しながら厚みを増していきますが、排卵後は黄体から分泌されるプロゲステロンが子宮内膜をふかふかのベッドに変化させ、胚が子宮内膜に着床するための準備をします。妊娠7、8週頃にはプロゲステロンの分泌源は黄体から胎盤へと移行していくことがわかっています。ＡＲＴ（生殖補助医療）においては一般的にさまざまなホルモン剤を使用することによって黄体機能を抑制してしまうことから、体外からプロゲステロンを補充することによって着床・妊娠維持を促す必要があります。
国内で使用可能となった「プロゲステロン腟剤」という黄体ホルモン製剤
凍結胚を移植する方法は大きく分けて2つあります。患者さん自身の月経周期に合わせて胚を移植する自然周期移植と、エストロゲン製剤とプロゲステロン製剤を用いて着床期の体内におけるホルモン動態を人工的につくり出して移植を行うホルモン調節周期です。どちらも妊娠率において大きな差はないと考えられていますが、薬剤を使用するホルモン調節周期の移植は胚移植のスケジュールが立てやすいというメリットがありますし、また排卵障害がある方や採卵を行った翌周期での移植を希望する方ではホルモン調節周期のほうが良いのではないかと思います。一方でホルモン調節周期によって移植する場合は、もともと卵巣内の黄体から分泌されるプロゲステロンがつくれなくなりますので、妊娠10週くらいまでプロゲステロンを体外から投与する必要があります。
ホルモン調節周期において使用されるホルモン製剤は、国内においてはこれまで体内で分泌されるホルモンとは少し異なる作用を示す、いわゆる合成型の製剤等が標準的に使用されてきました。しかし、近年では安全性の面から、可能な限り体内ホルモンとまったく同じ作用を示す天然型の製剤を使用することが望ましいという考え方が主流になっているように思われます。
プロゲステロン製剤はいくつかの種類がありますが、日本においてはこれまで合成型の経口剤（飲み薬）や筋肉注射剤がメインでした。経口剤は腸管や肝臓を介して、筋注剤は血液を介して子宮内膜に薬剤が届けられるため、薬物移送はあまり効率がよいとは言えません。また筋注剤は筋肉に注射するため痛みがあり、薬剤投与のための通院が必要になります。しかし、数年前から国内にてＡＲＴにおける黄体補充の適応症を取得して承認された天然型のプロゲステロン腟剤が使用できるようになりました。腟剤は患者さん自身が直接腟の中に挿入します。できるだけ子宮に近い場所（腟の奥1／3くらい）まで入れたほうが効果的であるといわれています。承認された腟剤の中には専用の腟内挿入補助具（アプリケータ）が付属されているものもあり、慣れれば手を汚さずにどなたでも簡単に使うことができると思います。しかし、腟剤は使用中に薬剤の添加物がおりものに混じって腟外に漏れ出ることで下着を汚したりすることがあります。念のため、おりものシートやナプキンなどを備えておくことをすすめています。このような天然型のプロゲステロン腟剤は国内では登場して間もないのですが、海外では数十年前から使用されており、現在では黄体補充の80％くらいが腟剤を標準的に使用しています。
知っておきたいプロゲステロン腟剤の特性
ホルモン調節周期にプロゲステロン腟剤を使用するうえで、子宮内膜に十分なプロゲステロンが届けられているかどうかを知るために、胚移植日に血液検査を行って血中プロゲステロン濃度を調べることが多くの施設で行われてきました。施設によっては血液検査の結果を見て、値が低ければ経口剤や筋注剤を加えて治療法を変更することもあるようですが、当院では基本的にプロゲステロン腟剤以外の黄体ホルモン剤を同時に使用することはありません。当院で調査したデータでは、胚移植日の血中プロゲステロン値は妊娠率と何ら関係を示しておりませんでした。かなり低い値を示していても、妊娠が継続されている方が多くいらっしゃいました。当院と同様の調査結果も全国の施設から多数報告されているようです。腟剤を挿入した場合は経口剤や筋注剤のように全身の血液を通って子宮内膜組織に薬剤が届けられるわけではなく、腟から子宮内膜に直接薬剤が届けられますので、血中濃度を測定しても意味はないと考えられます。極端な場合、たとえば使用方法を間違えていて血中プロゲステロン値が0でない限りは、値が低い場合であっても高い場合であっても不安になる必要はありません。また腟剤投与中におりものシートに点状の軽度の出血を経験される方もおられますが、基本的に妊娠との関連性は低いことが明らかにされていますので、安心してご使用になられていいと思います。
体外受精において妊娠できるかどうかはさまざまなメカニズムが成立する必要がありますが、特に受精卵の質が重要になると考えられています。ホルモン調整周期の凍結胚移植ではプロゲステロン製剤の使用によって、着床しやすい子宮内膜をつくることが重要になりますが、国内で使用可能となったプロゲステロン腟剤は海外で既に有効性が証明されているものですので、仮に妊娠しなかった場合の原因について考える際は、プロゲステロン製剤の効果というよりも受精卵や他の因子に着目するほうが私は正しいと思います。
不妊治療の分野は日進月歩で、薬も新しいものが開発されています。プロゲステロン腟剤による黄体補充法も、「快適に治療をするためのひとつの選択肢」と、とらえてもらえればいいのではないかと思います。
長年地域の方々に親しまれてきたミューズレディスクリニックから移行し、2017年5月に新規開院。泌尿器科医も加入し、これまで以上の良質な治療を提供しています。
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出典：女性のための健康生活マガジン jineko vol.35 2017 Autumn
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